内容一览： 药物喷墨打印是一种高度灵活和智能化的制药方式。据相关陈述统计，该范畴商场规划将在不久的未来呈现指数级增加。过往，挑选合适生物墨水的办法费时且吃力，因而也成为药物喷墨打印范畴面临的首要挑战之一。为处理这一问题，世界药剂学期刊《International Journal of Pharmaceutics: X》上发布了一篇研讨成果，使用机器学习模型来猜测墨水可打印性，猜测准确率高达 97.22%。
要害词： 喷墨打印 3D 打印 随机森林
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依据新华社在 2022 年发布的一篇报导，药物研制周期一般长达 10-15 年，资金投入约为 10-20 亿美元，其技能进步和迭代非常缓慢，尤其以制药范畴最老练的剂型之一固体制剂为例，100 多年来并未出现颠覆性技能，其投产上市仍面临着活性药物成分稳定性、开释动力学和生物使用度等要害性障碍。
传统制药办法虽然适用于单一制剂的大规划出产，但是在早期临床试验中，一般会对药物进行剂量递增的研讨，以确认最佳及最安全的患者剂量，因而关于较小批量的试验药物，传统制药办法并不适用。
3D 打印因其具备高度灵活性，且出产进程数字化、连续化， 在药物规划、制造和运用上，能够一定程度上减缓乃至克服以上障碍。
其中，药物喷墨打印不仅供给了数字化操控打印的能力，还具有操控剂量和自在规划的优势，为个性化给药供给了或许。药物喷墨打印中，墨水特性的优化以及印刷作用一直以来都是研讨的焦点， 以往研讨人员会依据奥内佐格数来猜测墨水的可打印性，但是，这种传统猜测办法往往会不准确。
近期，来自圣地亚哥德孔波斯特拉大学 (Universidade de Santiago de Compostela) 的 Paola Carou-Senra 以及来自伦敦大学学院 (University College London) 的 Jun Jie Ong 等研讨人员开创性地将机器学习模型应用于猜测生物墨水可打印性，并成功地提高了猜测率。现在该研讨已发布在《International Journal of Pharmaceutics: X》期刊上，标题为「Predicting pharmaceutical inkjet printing outcomes using machine learning」。
图 1：该研讨成果已宣布在《International Journal of Pharmaceutics: X》
论文地址： www.sciencedirect.com/science/art…
试验概述
奥内佐格数 (Ohnesorge) 是流体力学中用来衡量黏性力与惯性力和表面张力的相互联系的无量纲数， 首要用于猜测墨水的可打印性。可打印配方中，0.1 < Ohnesorge < 1，即 1 < Z < 10 (Z 值是 Ohnesorge 倒数) 时，一般以为墨水可打印。但是许多破例状况下，Z > 10 时墨水也是可打印的。
图 2：可打印配方 Z 和 Ohnesorge 的直方图和箱线图
如图 1 所示，本研讨中可打印墨水配方中的 Z 值处于 1 至 62.2 之间，其中有 68 组墨水配方的 Z 值大于 10。由此可见，单纯依据 Z 值来猜测可打印性并不准确。 为了提高可打印性猜测的准确度，研讨人员采用了机器学习模型，并对比了几种不同模型功能。
试验进程
数据集
本研讨数据集包含从 Google Scholar, PubMed, Web of Science, PubChem, the Handbook of Pharmaceutical Excipients (9th ed.) 上搜集的 2000 年 5 月至 2022 年 2 月期间出版的 75 篇英文文献的研讨成果，同时还添加了 2 种内部配方信息。终究，数据集共有 687 种配方。 其中，可打印配方 636 种，占总配方的 92.6%，不可打印配方 51 种，占 7.4%。
数据会集包含与喷墨打印进程有关的参数信息，详细变量如下图所示：
表 1：打印进程中的变量
模型开发
本项研讨中，研讨人员开发了三种机器学习模型：人工神经网络 (artificial neural networks, ANN)、 支撑向量机 (support vector machines, SVM)、随机森林 (random forests, RF)，并通过核算其科恩卡帕系数 (the Cohen’s kappa coefficient, kappa)、断定系数 (coefficient of determination, R) 和均匀绝对误差 (Mean Absolute Deviation, MAE)， 对比得出最佳猜测模型。同时，试验进程中，研讨人员还探求了模型、特搜集以及超参数的组合联系。
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kappa: kappa 是一个用于检验一起性的目标，也能够用于衡量分类的作用，可检测模型猜测成果和实践分类是否一起。其取值规划为 -1 到 1 之间，一般大于 0， 其中 1 代表完全一起，0 代表随机一起，-1 代表完全不一起。
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R: 断定系数，又称可决系数、决定系数，该目标树立在对总离差平方和进行分解的根底之上，用来阐明 回归 方程对观测数据拟合程度的一个衡量值。断定系数越高，阐明对观测数据的拟合程度越好，反之断定系数越小，拟合程度越差。
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MAE: 均匀绝对误差，又称均匀绝对离差，标明猜测值和观测值之间绝对误差的均匀值，因而能够准确反映实践猜测误差的巨细。其取值规划为 [0,+∞)，当猜测值与实在值完全吻合时等于 0，即完美模型；该值越大，误差越大。
超参数调优
可打印墨水虽然可喷发，但也或许会发生卫星液滴，这种形状会导致印刷不准确，是评价墨水质量的重要目标。同时，墨水中药物缺乏的话，打印的药物无法到达医治作用，因而墨水中药物的含量也是评价质量的重要目标。因而，本研讨中模型除了被用来猜测墨水的可打印性，还被用来猜测可打印墨水的质量以及墨水中药物剂量。
在猜测这两个不同方面的试验中，研制人员对模型超参数进行了优化， 其中，初始状态下模型默认超参数如下表：
超参数，是机器学习算法中需求手动设置的一些参数。一般状况下，超参数的值关于模型功能和泛化能力有很大的影响。 超参数调优（或超参数优化）是通过一定办法，主动寻觅最优参数组合的进程。研讨人员首先为每个模型预定义了或许取值集合，再通过对练习集进行 5 倍穿插验证的网格查找来确认最佳超参数值，最终优化后的机器学习模型被应用于测试集。
试验成果
在猜测墨水可打印性方面，最佳猜测模型为 RF 模型。研讨人员指出通过优化后的 RF 模型准确率为 97.22%，kappa 系数为 0.854，这阐明该模型在猜测可打印性上准确率高且牢靠。
在猜测墨水质量，即猜测可打印墨水是否发生卫星液滴方面，最佳猜测模型为 ANN 模型。 研讨人员指出通过优化后的 ANN 模型准确率为 97.14% ，kappa 系数为 0.74。这里他们也着重，kappa 系数考虑了偶尔得出正确猜测的或许性，所以数据集 (数据会集大部分为可打印配方，不可打印配方占比极小) 会相对不均衡，不过即便如此，模型取得的分数和准确率标明猜测是牢靠的。
制药喷墨打印时，猜测药物剂量方面，最佳猜测模型为 RF 模型。这里，研讨人员指出假如采用预定义超参数及材料称号分组的特搜集，RF 模型功能最佳；假如移除残差数据集最小 阈值 ，最佳猜测模型为 ANN 模型， 下图为练习两个模型不同的数据集。
如图 3 所示，两个数据集的丈量药物剂量的散布相似，但用于练习 RF 模型的数据集规划更大，且药物剂量在 2.5-5.0mg 之间的数据比例相对较高（药物喷墨打印中运用的典型药物剂量规划）。因而，虽然 ANN 模型的表现略好于 RF 模型，但 RF 模型更适合于优化。 优化模型后的 RF 模型的 R 为 0.800，MAE 为 0.291，标明其能够猜测药物剂量，误差在 0.291 mg 规划内。
图 3：练习 RF 和 ANN 模型数据会集丈量药物剂量图
综上，机器学习模型能够猜测可打印墨水的可打印性、打印质量，同时还能够猜测药物剂量， 其中，不同算法和特搜集还能对猜测成果发生不同影响。
药物 3D 打印：推动工业走向数字化
3D 打印在药物研制的早期阶段，供给了更大的灵活性，只需调整几个参数，就能够更容易地改变药物的形状、巨细、剂量、开释状况等，加快临床试验的进展、缩短新药上市的周期。 同时，还能通过为患者量身定制准确剂量，供给个性化医学医治。
2015 年 7 月，美国制药公司 Aprecia 使用 3D 打印技能制备的处方药 SPRITAM（左乙拉西坦）速溶片上市，用于医治癫痫。这是全球首个取得美国食品药品监督管理局 (FDA) 同意的 3D 打印药物，标志着药物 3D 打印已成为现实，同时也掀起了一轮 3D 打印药物的研讨热潮。 尔后，Aprecia 依据本身优势，成功转型为一家药物制剂技能渠道公司，并与普渡大学药剂学院等科研机构以及大型跨国药企积极开展协作、促进新药研制。
放眼国内，建立于 2015 年的南京三迭纪医药，则堪称国内 3D 打印药物范畴的引领者。 三迭纪医药由成森平博士和美国制剂界专家和教育家李霄凌 (Xiaoling Li) 教授一起创立，建立至今，其创始了 MED 技能，成功开发了从药物剂型规划、数字化产品开发，到智能制药全链条的专有 3D 打印技能渠道，其研制的 3 款 3D 打印药物–T19（针对类风湿性关节炎）、T20（降低非瓣膜病性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险等）、T21（医治溃疡性结肠炎），均已取得美国 FDA 临床试验同意，进入临床阶段。
无疑，药物 3D 打印构建了数字化制药的根底，其商场远期需求量大、远景可期。依据 Grandview Research 发布的一份陈述，全球药物 3D 打印商场或将在不久的未来呈现指数级增加，预计到 2030 年，全球药物 3D 打印商场将到达 2.6974 亿美元， 而老龄化的加重，无疑发明了巨大的个性化医疗窗口。信任在不久的将来，药物 3D 打印将重塑生物制药的商业格局。
参考链接：
[1]www.news.cn/mrdx/2022-0…
[2]www.pudong.gov.cn/019010005/2…
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